Le Sida et l’espoir d’en venir à bout.

De guérir définitivement, le patient atteint par cette terrible maladie.

Jeudi 6 avril 2006, par Paul Vaurs // Santé

Confrontés à une maladie nouvelle, comment devons-nous mener l’enquête qui en identifiera la cause et aboutira à un traitement ? Les progrès scientifiques et médicaux réalisés depuis une vingtaine d’années à l’occasion de l’épidémie de sida permettent de mieux appréhender la logique de la démarche scientifique, étape par étape. On constatera aussi qu’il ne suffit pas de comprendre pour soigner : les premières étapes de la recherche furent rapidement réalisées, mais on attend encore un traitement définitif ou un vaccin.

ÉTAPE 1 : 1981, APPARITION D’UN SYNDROME MYSTÉRIEUX ET MORTEL.

La définition même de maladie nouvelle est problématique car, pour qu’une maladie soit identifiée comme nouvelle, il faut avant tout qu’elle attire l’attention. Le sida a pu être identifié grâce à un outil de surveillance unique, le réseau américain des Centers for Disease Control (C.D.C.). Ces centres avaient remarqué, dans le courant de l’année 1981, une augmentation de la consommation d’un antibiotique peu employé, utilisé pour le traitement d’une infection pulmonaire rare, la pneumocystose. Cette maladie ne frappait jusque-là que des personnes dont les réponses immunitaires étaient perturbées, dans des situations bien particulières : certaines leucémies ou au cours des traitements employés lors d’une greffe d’organe par exemple.

On aurait pu conclure simplement à l’existence d’une « nouvelle » variété agressive de pneumocystose si tous les patients n’avaient été des hommes jeunes, sans traitement ou maladie connue pour provoquer un déficit immunitaire. Les chercheurs purent rapprocher les cas de pneumocystose de ceux d’autres patients souffrant d’infections inhabituelles, ou d’une forme extrêmement rare de cancer, le sarcome de Kaposi. Finalement, l’élément le plus surprenant, qui a attiré l’attention médicale et marquée les esprits était l’homosexualité des patients. Cet élément utile à la reconnaissance des premiers cas de sida ne constituait pas en lui-même un facteur biologique capable d’expliquer directement cette maladie. Il fallait donc rechercher un élément qui soit à la fois nouveau, répandu dans les communautés homosexuelles et capables de perturber le fonctionnement du système immunitaire. Le nombre de pistes possibles était fort élevé.

La signification même du terme sida, choisi à l’époque, marque cette incertitude : syndrome d’immunodéficience acquis. La traduction pourrait être « un manque d’immunité qui n’est pas héréditaires ». Une définition construite sur un manque et une négation ! La nature exacte de ce qui manque dans la fonction immunitaire reste encore mystérieuse aujourd’hui. Certes, le sida s’accompagne d’une diminution du nombre de certains globules blancs, les lymphocytes CD4. Mais cette baisse est-elle une cause ou une conséquence de la maladie ?

ÉTAPE 2 : 1982, LE SIDA EST UNE NOUVELLE MALADIE INFECTIEUSE.

L’hypothèse d’une maladie infectieuse faisait déjà son chemin. Les homosexuels étaient fréquemment touchés par des maladies à transmission sexuelle, surtout lorsqu’ils avaient des partenaires multiples. Dès 1982, la description des premiers cas de sida chez les hémophiles (sujets à de fréquentes transfusions sanguines) et chez les toxicomanes par voie veineuse, et l’identification dans certains cas du patient à l’origine de la contagion permirent de confirmer l’origine infectieuse de la maladie et de préciser ses modes de transmission : le sang et les relations sexuelles. Il restait à identifier le, où les agents responsables. Le premier indice fut l’existence de cas de sida chez des hémophiles qui avaient reçu des produits sanguins filtrés. Le micro-organisme responsable de la maladie était donc plus petit que les pores du filtre utilisé : il s’agissait donc très vraisemblablement d’un virus. Tous les virus connus susceptibles d’être transmis par voie sanguine ou par voie sexuelle ont alors été soupçonnés car une variation d’un virus déjà connu aurait pu lui conférer de nouvelles propriétés pathogènes. Les virus candidats au sida se sont alors succédé en grand nombre. Citons entre autres le virus de l’hépatite B, le cytomégalovirus, le virus d’Epstein-Barr, etc.

ÉTAPE 3 : 1983, IDENTIFICATION DU VIRUS.

C’est la piste des rétrovirus, responsables de certaines leucémies, que décidèrent de suivre un groupe de médecins français pour lesquels le virus devait être « exotique » (apparition récente aux États-Unis mais de nombreux cas rapportés dans diverses régions du globe : Haïti, Afrique) et pathogène au niveau des globules blancs d’où le déficit immunitaire. Cette piste eut pour immense mérite historique de mener les chercheurs jusqu’au coupable, c’est-à-dire à rechercher le virus dans les ganglions lymphatiques, parce qu’ils étaient hypertrophiés. Un ganglion suspect fut apporté à l’Institut Pasteur de Paris. Les virologistes le placèrent dans un milieu nutritif permettant la survie des cellules. À intervalles réguliers, un dosage biochimique fut effectué. Celui de l’enzyme « transcriptase inverse » dont la présence trahissait celle d’un rétrovirus. Le résultat positif de cette expérience fut publié début 1983. La présence de ce type de virus, dont le génome est constitué d’ARN, implique en effet qu’il ne puisse se multiplier dans les cellules infectées qu’après rétrotranscription (passage de l’ARN à l’ADN) grâce à la transcriptase inverse : chaque cellule infectée devient alors une machine à fabriquer des particules virales.

ÉTAPE 4 : 1984, MISE AU POINT D’UN TEST DE DÉPISTAGE.

À partir de là, il restait à obtenir des arguments suffisants pour convaincre la communauté scientifique, bien sceptique à l’époque, qu’un virus présent dans le ganglion lymphatique d’un patient (lequel n’avait d’ailleurs pas encore le sida) était bien le virus du sida. La certitude scientifique aurait été obtenue en montrant que l’inoculation du virus (et de lui seul) est capable de provoquer la maladie. Déjà, cependant, l’existence de cas identifiés de sida transfusionnel constituait un argument très fort.

La démonstration que le nouveau rétrovirus était bien le virus du sida imposait d’étudier deux groupes de personnes en nombre suffisant pour que l’analyse statistique soit valide. Schématiquement, le premier groupe, composé de personnes malades, devait permettre de retrouver le virus dans cent pour cent des cas. Le second groupe, composé de personnes en bonne santé et non exposées au risque de contamination devait être indemne de la présence virale. La mise au point d’un test de détection fiable du virus constituait donc l’enjeu essentiel du moment. Un enjeu scientifique, nécessaire pour démontrer que l’on tenait effectivement le virus du sida. Un enjeu économique, puisqu’un tel test pourrait être commercialisé pour le dépistage de l’infection. L’importance de ce double enjeu déclencha une controverse scientifique et juridique franco-américaine dont les multiples implications pour le dépistage du sida n’ont toujours pas été clarifiées (voir l’affaire du sang contaminé). Les premières études reposant sur ce principe et indiquant clairement la responsabilité du rétrovirus dans le sida avaient cependant été obtenues à partir de la fin de l’année 1983.

ÉTAPE 5 : 1985, LES GÈNES DU VIRUS SONT DÉCRYPTÉS.

Le fait de disposer du virus du sida dans un flacon et d’être capable de le visualiser au microscope électronique n’était pas suffisant. Il était nécessaire d’analyser sa composition et, notamment, son contenu génétique. Le virus contient en effet deux molécules d’acide nucléique (ARN) susceptibles de porter une douzaine de gènes chacune. L’ensemble du message génétique porté par le virus du sida, sous la forme d’un listing informatique indigeste de 10 000 caractères, a été publié en janvier 1985.

Grâce à ce travail, il a été possible de connaître avec précision les différentes protéines qui entrent dans la composition du virus. Il en existe une douzaine. Certaines, par exemple la transcriptase inverse ou la protéase, sont les cibles des médicaments antiviraux utilisés actuellement. D’autres, comme la protéine tat, les protéines internes (gag) ou les protéines d’enveloppe (Gp 120, Gp 41), sont utilisées dans la fabrication des vaccins. Il faut cependant reconnaître que la connaissance exhaustive des gènes viraux n’a pas été suffisante pour obtenir une compréhension tout aussi exhaustive de la maladie. Malgré des recherches très actives, la fonction de la moitié environ des protéines qui composent le virus reste mystérieuse et l’effondrement des défenses immunitaires des malades demeure inexpliqué.

ÉTAPE 6 : 1987, UN BILAN ÉPIDÉMIOLOGIQUE EFFRAYANT.

L’analyse génétique a aussi révélé et mesuré une caractéristique essentielle du virus du sida : sa grande variabilité. Parfois, la variation est si grande qu’elle permet de définir un nouveau type de virus. En 1987, on réalisa que la divergence génétique entre le virus le plus répandu en Europe et aux États-Unis et certaines souches isolées en Afrique occidentale étaient très grandes. Il a fallu développer un test de dépistage différent et définir deux types viraux principaux, aujourd’hui appelés virus de l’immunodéficience humaine de type 1 et 2 (VIH-1 et VIH-2). C’est à la même époque que l’on réalisa l’ampleur et la gravité de l’épidémie mondiale de sida. En octobre 1987, pour la première fois de son histoire, l’Assemblée générale des Nations unies s’intéressa à une maladie. Elle vota une résolution qui appelait toutes les nations de la planète à soutenir la stratégie de prévention du sida définie par l’Organisation mondiale de la santé.

ÉTAPE 7 : 1996, ENTRÉE EN SCÈNE DE LA TRITHÉRAPIE.

Même si des molécules susceptibles de bloquer la multiplication virale, comme l’AZT, étaient disponibles depuis plusieurs années, le progrès le plus significatif de la thérapeutique est très récent : il consiste à administrer trois médicaments antiviraux en même temps. Les molécules actuellement utilisées sont des inhibiteurs de transcriptase inverse, enzyme qui permet au virus de multiplier ses gènes, ou des inhibiteurs de protéase, enzyme nécessaire à la fabrication de nouvelles particules virales infectieuses. Même si la trithérapie a considérablement réduit la mortalité liée au sida au cours des dernières années, elle ne permet pas de guérir définitivement du sida. Les patients sont en rémission, contraints à un traitement à vie, du moins dans l’état actuel de nos connaissances.

Comment fonctionne la trithérapie ? Il faut savoir que le virus est capable de résister à un médicament grâce au hasard de ses variations. La population virale au sein d’un seul patient est suffisamment grande (de l’ordre de 1012) et diversifiée pour qu’au moins un virus soit capable de résister aux médicaments. C’est ce virus résistant, par un phénomène de sélection naturelle, qui sera l’ancêtre de la population virale à venir. Vu sa vitesse de multiplication, il peut produire, en quelques semaines, des centaines de milliards de virus résistants ! Ainsi, si l’on utilise un seul médicament antiviral, il existe à coup sûr dans l’organisme un virus capable d’y résister. Le médicament ne servira plus à rien une fois que ce variant se sera multiplié. En revanche, la variation nécessaire pour que le virus devienne résistant à trois médicaments est plus importante. De plus, en présence de trois médicaments, la multiplication virale est freinée, la taille de la population virale est réduite, et par là même le nombre d’unités virales (virions) capables de résister au traitement.

À cet égard est intervenu un élément essentiel aux progrès de la thérapeutique : l’invention d’un test biologique capable de mesurer la quantité de virus dans le sang (charge virale). Les tests de dépistage ne détectaient pas, en effet, de façon directe le virus, mais seulement les anticorps fabriqués par l’organisme en réponse à l’infection (séropositivité). Au contraire, les tests de charge virale permettent de connaître très rapidement l’efficacité du traitement et de le modifier si nécessaire. Avant de disposer de ces tests, on ne pouvait savoir que le traitement était inefficace que bien trop tard, lorsque le patient entrait en phase terminale de sa maladie. Ainsi, il fallut de nombreuses années et de trop nombreuses morts pour réaliser que la monothérapie était insuffisante. Les mesures de charge virale ont permis d’accélérer considérablement les essais de nouveaux médicaments et d’en étudier les combinaisons possibles. À ce suivi des malades, est venue s’ajouter l’identification des gîtes (ou « sanctuaires ») abritant le virus, ce qui permet d’instituer une immunomodulation visant à le débusquer.

ÉTAPE 8 : ANNÉES 2000, UN NOUVEAU DÉFI.

La mise au point d’un vaccin préventif, c’est-à-dire capable de protéger les personnes non infectées, constitue une grande priorité de la recherche, car, dans le contexte actuel, c’est la seule solution pour juguler l’épidémie qui ravage l’Afrique et plus généralement les pays du Tiers Monde dont les moyens ne permettent pas de pratiquer la trithérapie. Selon la mission sida de la direction des Hôpitaux de France, le coût des traitements antirétroviraux dans ce pays s’est élevé en 1998 à 1 940 millions de francs. La communauté scientifique est divisée. D’un côté, les industriels de la biotechnologie défendent des essais cliniques devant mesurer chez l’homme l’efficacité des préparations vaccinales. De l’autre, les grandes agences scientifiques gouvernementales affirment que les candidats vaccins actuels sont inefficaces et potentiellement dangereux et que ces essais sont prématurés car ces vaccins ne sont efficaces que contre certaines souches virales, celles que l’on utilise au laboratoire et qui sont différentes des virus présents dans la nature. Malgré cela, les premiers essais vaccinaux à grande échelle vont débuter aux États-Unis et en Thaïlande. D’autres sont en préparation en Afrique. On peut en attendre des informations critiques pour la mise au point de vaccins réellement efficaces.

Parallèlement, d’autres voies thérapeutiques demeurent systématiquement explorées : celle des inhibiteurs de certaines protéines cellulaires qui viennent s’intégrer, comme le fait la cyclophiline, à la particule virale, ou celle des inhibiteurs de l’intégrase grâce à laquelle les gènes viraux sont multipliés. On explore encore la voie de l’évitement du processus de contamination : Inhibition de la pénétration virale dans la cellule cible par blocage des sites de fixation du virus (récepteur CD4, corécepteurs CXCR4 et CCR5) ou inhibition de la « fusion » des membranes du virus et de l’hôte.

Le XXI° siècle doit relever le plus tôt possible cet immense défi.

SI L’ON RÉSERVE le cas des techniques chirurgicales, la thérapeutique apparaît comme la science établissant les règles d’application des médicaments, des régimes alimentaires et de divers agents physiques à la cure et à la prévention des maladies. Certaines de ses subdivisions, justifiées au début du siècle, n’ont plus de raison d’être aujourd’hui : ainsi la phytothérapie et l’opothérapie, car la plupart des plantes médicinales et des sécrétions glandulaires ont livré leur secret ; les formules chimiques de leurs principes actifs sont connues et la synthèse, au moins partielle, de beaucoup d’entre eux se pratique à l’échelle industrielle.

La thérapeutique médicamenteuse actuelle presque tout entière est donc une chimiothérapie. Les exemples abondent : ainsi le pavot et ses alcaloïdes, la digitale et ses glucosides, le Rauwolfia et ses alcaloïdes, la pervenche et la vinca-leucoblastine, les champignons et les antibiotiques ; ainsi les hormones stéroïdes d’où dérivent les anabolisants protéiques et les contraceptifs, les hormones protéiques (qu’on sait rendre moins antigéniques en modifiant la séquence de leurs acides aminés constitutifs), les diverses vitamines ; ainsi même les sérums, qui, en devenant des globulines ou mieux des immunoglobulines, ont perdu leur mystère. Les médicaments y ont gagné une activité plus constante, une posologie plus précise, une plus grande sécurité d’emploi, et la prescription magistrale a pratiquement disparu pour faire place à celle des spécialités pharmaceutiques. Avec l’avènement de la physiologie cellulaire et de la biologie moléculaire, la thérapeutique s’est révélée plus dangereuse, soit par la toxicité propre des nouveaux médicaments, soit par leur action seconde, au point d’engendrer une pathologie nouvelle dite « iatrogène », c’est-à-dire d’origine thérapeutique.

Des associations médicamenteuses synergiques, antitoxiques ou correctrices sont en conséquence devenues nécessaires. Par exemple, l’administration simultanée de plusieurs antibiotiques vise à éviter la sélection de souches microbiennes résistantes. Ils sont en principe choisis d’après leur action spécifique sur les constituants de la cellule microbienne, les pénicillines sur la membrane, les sulfamides sur le métabolisme, les cyclines sur les ribosomes, l’acide nalidixique sur l’A.D.N. bactérien. Un seul médicament ne peut prétendre détruire toutes les cellules d’un cancer (cf. THÉRAPEUTIQUE - Chimiothérapie) : Au méthotrexate, antimétabolite, il faut adjoindre un anti-A.D.N., tel le 5-fluoro-uracile et un poison fusorial comme la vinca-leucoblastine. La toxicité directe de la streptomycine ou de l’isoniazide sur le système nerveux au cours du traitement de la tuberculose est combattue par l’acide pantothénique ou par la vitamine B6.

La streptomycine contre la tuberculose.

Une laborantine exécute un test de pureté sur la streptomycine destinée à combattre la tuberculose, en 1946. En effet, les impuretés pouvaient rendre le traitement inefficace.

La corticothérapie de longue durée à visée anti-inflammatoire, endocrinienne ou antiallergique, riche en effets seconds, exige une couverture antibiotique (notamment antituberculeuse), la prescription de chlorure de potassium (pour compenser la fuite potassique urinaire), d’hormone mâle (contre la déminéralisation osseuse) et de corticotrophine hypophysaire (pour relancer la surrénale). La chimiothérapie des états psychopathiques a transformé la psychiatrie individuelle et asilaire, notamment grâce aux inhibiteurs de la mono-amino-oxydase dont l’emploi exige une grande prudence ; ils risquent d’être potentialisés par l’alcool, les barbituriques, les opiacés et de causer une névrite optique ou un ictère ; ils peuvent déclencher des crises d’hypertension artérielle si le malade absorbe des amines pressives, telles les catécholamines, ou même des aliments, comme le fromage, qui en contiennent les précurseurs.

La thérapeutique endocrinienne a ses particularités. Elle réalise soit l’apport d’une substance qui fait défaut, comme la thyroxine dans le myxœdème, ou l’insuline dans le diabète insulinoprive, soit l’inhibition d’une sécrétion excessive, dans l’hyperthyroïdisme par exemple, grâce aux antithyroïdiens de synthèse, paradoxalement associés à la prise de tyroxine pour freiner l’antéhypophyse par rétroaction. Parfois elle se propose la destruction ménagée, totale ou partielle, grâce à des corps radioactifs (iode 131 ou yttrium 90), d’une glande tumorale ou en hyperfonction, ou bien encore, dans le syndrome de Cushing, le blocage de la sécrétion corticosurrénale par un anticorticoïde de synthèse, l’orthoparadiphényldichloréthane. Ce médicament isomère d’un insecticide proche du D.D.T. réalise une véritable surrénalectomie chimique.

La diététique connaît un renouveau d’intérêt. Elle constitue la meilleure prévention des maladies dégénératives par excès, déficit ou déséquilibre nutritionnel. Ainsi, la restriction calorique globale peut guérir un diabète floride, et le recours aux sulfamides antidiabétiques ou aux biguanides n’est pas toujours indispensable. Dans la goutte, l’hyperuricémie étant surtout endogène, la restriction alimentaire élective doit être complétée par la prise d’urico-éliminateurs ou d’inhibiteurs de la synthèse urique, sous la protection de la colchicine. L’athérome peut être prévenu par un régime enrichi en acides gras poly-insaturés, et certains cas de goitre ou de spasmophilie par l’apport régulier d’iode ou de magnésium.

Les divers troubles de l’assimilation digestive exigent des régimes étudiés en fonction du chimisme gastro-intestinal et l’apport d’aliments appauvris ou enrichis dont certains sont fabriqués industriellement. Mais, quand un déficit enzymatique par erreur innée du métabolisme est en cause, il n’est d’autre possibilité que de supprimer l’aliment nocif. Par exemple le fructose ou le saccharose dans l’intolérance correspondante, la phénylalanine qu’apportent le lait naturel et la viande dans la phénylcétonurie, alors que dans l’hémochromatose l’excès de fer ne sera réduit que par les saignées répétées ou l’usage de chélateurs spécifiques du fer comme la desferrioxamine, et que, dans la maladie hémolytique congénitale, la splénectomie guérit seulement l’anémie mais non la maladie causale.

La mise en pratique des traitements médicamenteux diététiques ou instrumentaux est devenue fort complexe. On s’ingénie à trouver des formes médicamenteuses ingérables présentées en capsules ou gélules (c’est le cas des antibiotiques) et parfois associées à des substances synergiques (c’est le cas des hypotenseurs et des diurétiques) ; parfois, c’est un effet retard que l’on recherche en usant d’un solvant huileux ou d’un « pellet » inséré sous la peau. Mais l’inflation des doses nécessite souvent le recours aux injections sous-cutanées avec ou sans l’aide d’un agent diffusant comme l’hyaluronidase, ou à la voie veineuse (perfusion continue grâce à un cathéter laissé en place). Cette dernière voie rend possible l’alimentation parentérale utilisée en chirurgie, en pédiatrie et chez les grands dénutris. Autant qu’un personnel expérimenté, des contrôles répétés sont indispensables : Hémogrammes, bilans des électrolytes sanguins et urinaires, mesurent des facteurs de coagulation, antibiogrammes, etc..

Le coût des traitements devient considérable, surtout dans les unités de soins intensifs ou de réanimation, qui utilisent en outre des techniques instrumentales : Assistance respiratoire en pneumologie, défibrillateurs, stimulateurs cardiaques, « monitoring en cardiologie, épuration rénale en néphrologie grâce à l’hémodialyse (rein artificiel), perfusion de foie sain ou circulation croisée dans les grandes insuffisances hépatiques. Le traitement des malades graves échappe au praticien isolé, il devient un travail d’équipe. L’incidence de tels progrès sur la structure médicale et sur l’économie nationale est évidente.

C’est pourquoi la thérapeutique tend vers la prévention. Une simple hygiène individuelle (respect du rythme naturel de la veille et du sommeil, activité physique régulière, régime équilibré sans excès calorique) inculquée dès l’adolescence, ce qui implique un entraînement psycho-affectif, est encore la meilleure façon de prévenir le diabète, l’obésité, l’athérome, la sénescence précoce. La vaccination a fait ses preuves, que les vaccins soient antitoxiques (contre la diphtérie et le tétanos), microbiens (contre la tuberculose et la typhoïde), viraux (contre la variole, la rage, la fièvre jaune, la poliomyélite, la grippe). La séroprophylaxie (gamma-globulines) est utilisée contre le tétanos, les oreillons. La chimioprophylaxie convient aux infections comme aux parasitoses : elle est réalisée grâce à la chloroquine dans le paludisme, à l’isoniazide dans la tuberculose, à la sulfométhoxine dans le choléra.

La prophylaxie collective est surtout l’affaire des pouvoirs publics : elle repose sur l’éducation sanitaire, les bilans de santé, la lutte contre l’alcoolisme, les vaccinations de masse. Il apparaît aujourd’hui que la médecine préventive est l’investissement le plus efficace des ressources d’un État.

Des progrès sont prévisibles. Déjà, les ordinateurs contribuent à définir le traitement le plus convenable des cas difficiles, les maladies iatrogènes pourront perdre de l’ampleur grâce à l’éducation du public, trop facilement enclin aujourd’hui à absorber, pour des malaises mineurs, sulfamides ou antibiotiques, tranquillisants, somnifères ou stimulants : cette « automédication » est dangereuse. À court terme, ce sera la chimiothérapie antivirale et le contrôle effectif des processus immunitaires d’où découle le vrai traitement du cancer. Mais le traitement des maladies génétiques et de la sénescence par l’induction enzymatique (réalisée à l’échelle de la cellule, et parfois à l’échelle humaine) est toujours l’objet de nombreuses recherches.

La thérapeutique est devenue une science, mais sa pratique est soumise à des considérations extra-scientifiques, non seulement celles qu’inspire, dans une perspective « d’économie médicale », le coût des actes curateurs, mais surtout son adaptation, dans une tradition humaniste, à la personnalité propre de chaque patient. Par là, elle demeure l’art de guérir.

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